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神外前沿讯，25年8月9日，Springer Nature旗下的期刊Cell Death & Disease杂志（ 中科院1区Top，Q1，IF=9.6）在线发表了中国医科大学第一医院神经外科、中国医科大学附属盛京医院神经外科、辽宁省人民医院神经外科、中国医科大学健康科学研究所等研究团队题为“Profiling with senescence-associated secretory phenotype score identifies GDC-0879 as a small molecule sensitizing glioblastoma to anti-PD1”的研究成果。

作者团队

Yang Liu, Yuan Feng, Lin Cheng, Yangxi Xu, Anhua Wu（通讯作者吴安华）, Peng Cheng（通讯作者程鹏）

文章中说，迄今为止，胶质母细胞瘤（GBM）5 年总生存率仅为 6.8%，迫切需要开发有效的 GBM 治疗策略。以免疫检查点阻断（ICB）为代表的免疫疗法在过去十年中彻底改变了癌症治疗。然而，只有少数 GBM 对 ICB 有有效反应，其中免疫抑制性肿瘤微环境（TME）是限制 ICB 在 GBM 中效率的主要原因之一。

作为一种应激反应，衰老相关分泌表型（SASP）对 TME 中的免疫监视具有矛盾的影响。虽然它通过激活适应性免疫成为癌症进展的关键障碍，但衰老的恶性细胞和非癌细胞释放的旁分泌信号和免疫抑制性细胞因子有助于构成免疫抑制性 TME，并成为免疫疗法潜在的癌症耐药机制。

目前，胶质母细胞瘤（GBM）进展中衰老相关分泌表型（SASP）的特征及其在调节免疫治疗反应中的作用仍有待阐明。

论文链接/引用信息

首先，研究者使用内部 GBM 队列和公共数据集（包括来自 GBM 批量和单细胞样本的转录组数据）对这种评分方法的有效性进行了检验。然后，通过多柔比星诱导衰老的 GBM 细胞的功能测定和转录组学分析对该评分进行了验证。

多组学分析表明，SASP 通过调节恶性细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的行为促进 IDH 野生型胶质瘤的进展，并揭示 GDC-0879 是 GBM 治疗中可行的 SASP 抑制剂。其给药不仅减弱了 GBM 细胞的致瘤性，还在临床前小鼠模型中增强了 GBM 对抗 PD1 的敏感性。

研究者提出了一种针对胶质瘤的 SASP 评估方法，并利用该方法突出了 SASP 在胶质母细胞瘤（GBM）进展中的关键作用，同时证明了 GDC-0879 这种小分子能够抑制 GBM 的致瘤性，并提高其对抗 PD1 的反应。

本项研究还发现，IDH 野生型胶质瘤的 SASP 评分高于 IDH 突变型胶质瘤，这成为 IDH 野生型胶质瘤进展的一个重要特征。

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